制藥廠GMP認證工作程序(GMP凈化工程公司設計裝修)
制藥廠GMP認證工作程序(GMP凈化工程公司設計裝修)
制藥、食品等行業(yè)的強制性標準，要求企業(yè)從原料、人員、設施設備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規(guī)達到衛(wèi)生質量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應具備良好的生產(chǎn)設備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質量管理和嚴格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。
藥品GMP認證工作程序
1、職責與權限
1.1我國藥品監(jiān)督管理局負責全國藥品GMP認證工作。藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱“局認證中心”）承辦藥品GMP認證的具體工作。
1.2省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局負責本轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP認證申報資料的初審及日常監(jiān)督管理工作。
2、認證申請和資料審查
2.1申請單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規(guī)定同時報送有關資料。自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應在收到申請資料之日起20個工作日內，對申請材料進行初審，并將初審意見及申請材料報送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。
2.2認證申請資料經(jīng)局安全監(jiān)管司受理、形式審查后，轉交局認證中心。
2.3局認證中心接到申請資料后，對申請資料進行技術審查。
2.4局認證中心應在申請資料接到之日起20個工作日內提出審查意見，并書面通知申請單位。
3、制定現(xiàn)場檢查方案
3.1對通過資料審查的單位，應制定現(xiàn)場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內組織現(xiàn)場檢查。檢查方案的內容應包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發(fā)現(xiàn)并需要核實的問題應列入檢查范圍。
3.2局認證中心負責將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。
3.3檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是我國藥品監(jiān)督管理局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時，檢查員應回避本轄區(qū)藥品GMP認證的檢查工作。
4、現(xiàn)場檢查
4.1現(xiàn)場檢查實行組長負責制。
4.2省級藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負責藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加轄區(qū)藥品GMP認證現(xiàn)場檢查。
4.3局認證中心負責組織GMP認證現(xiàn)場檢查，并根據(jù)被檢查單位情況派員參加、監(jiān)督、協(xié)調檢查方案的實施，協(xié)助組長草擬檢查報告。
4.4首次會議內容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業(yè)負責人或生產(chǎn)、質量管理部門負責人，熟悉藥品生產(chǎn)全過程，并能準確解答檢查組提出的有關問題。
4.5檢查組須嚴格按照檢查方案對檢查項目進行調查取證。
4.6綜合評定檢查組須按照檢查評定標準對檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目進行評定，作出綜合評定結果，擬定現(xiàn)場檢查的報告。評定匯總期間，被檢查單位應回避。
4.7檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關資料等。
4.8未次會議檢查組宣讀綜合評定結果。被檢查單位可安排有關人員參加。
4.9被檢查單位可就檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目及評定結果提出不同意見及作適當?shù)慕忉?、說明。如有爭議的問題，必要時須核實。
4.10檢查中發(fā)現(xiàn)的不合格項目及提出的尚需完善的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執(zhí)一份。
4.11如有不能達成共識的問題，檢查組須作好記錄，經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執(zhí)一份。
5、檢查報告的審核
局認證中心須在接到檢查組提交的現(xiàn)場檢查報告及相關資料之日起20個工作日內，提出審核意見，送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。
藥品GMP認證申請資料要求
1 企業(yè)的總體情況
1.1企業(yè)信息
企業(yè)名稱、注冊地址；
企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；
1.2企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況
簡述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；
營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發(fā)的相關證明文件的復印件；
獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；
生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出，并應在附件中予以標注。
1.3本次藥品GMP認證申請的范圍
列出本次申請藥品GMP認證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關產(chǎn)品的注冊批準文件的復印件；
最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結果、缺陷及整改情況，并附相關的藥品GMP證書）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。
1.4上次藥品GMP認證以來的主要變更情況
簡述上次認證檢查后關鍵人員、設備設施、品種的變更情況。
2 企業(yè)的質量管理體系
2.1企業(yè)質量管理體系的描述
質量管理體系的相關管理責任，包括高層管理者、質量管理負責人、質量受權人和質量保證部門的職責；
簡要描述質量管理體系的要素，如組織機構、主要程序、過程等。
2.2成品放行程序
放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等）。
2.3供應商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況
概述供應商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質量風險管理方法；
簡述委托生產(chǎn)的情況；（如有）
簡述委托檢驗的情況。（如有）
2.4企業(yè)的質量風險管理措施
簡述企業(yè)的質量風險管理方針；
質量風險管理活動的范圍和重點，以及在質量風險管理體系下進行風險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。
2.5年度產(chǎn)品質量回顧分析
企業(yè)進行年度產(chǎn)品質量回顧分析的情況以及考察的重點。
3 人員
3.1包含質量保證、生產(chǎn)和質量控制的組織機構圖（包括高層管理者），以及質量保證、生產(chǎn)和質量控制部門各自的組織機構圖；
3.2企業(yè)關鍵人員及從事質量保證、生產(chǎn)、質量控制主要技術人員的資歷；
3.3質量保證、生產(chǎn)、質量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)。
4 廠房、設施和設備
4.1廠房
簡要描述建筑物的建成和使用時間、類型（包括結構以及內外表面的材質等）、場地的面積；
廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進行的生產(chǎn)活動；
簡要描述申請認證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況；
倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件進行簡要描述。
4.1.1空調凈化系統(tǒng)的簡要描述
空調凈化系統(tǒng)的工作原理、設計標準和運行情況，如進風、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風利用率等。
4.1.2水系統(tǒng)的簡要描述
水系統(tǒng)的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。
4.1.3其他公用設施的簡要描述
其他的公用設施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。
4.2設備
4.2.1列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設備。
4.2.2清洗和消毒
簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況。
4.2.3與藥品生產(chǎn)質量相關的關鍵計算機化系統(tǒng)
簡述與藥品生產(chǎn)質量相關的關鍵的計算機化系統(tǒng)的設計、使用驗證情況。
5 文件
描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；
簡要描述文件的起草、修訂、批準、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。
6 生產(chǎn)
6.1生產(chǎn)的產(chǎn)品情況
所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）；
本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質量控制點與項目。
6.2工藝驗證
簡要描述工藝驗證的原則及總體情況；
簡述返工、重新加工的原則。
6.3物料管理和倉儲
原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；
不合格物料和產(chǎn)品的處理。
7 質量控制
描述企業(yè)質量控制實驗室所進行的所有活動，包括檢驗標準、方法、驗證等情況。
8 發(fā)運、投訴和召回
8.1發(fā)運
簡要描述產(chǎn)品在運輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；
確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。
8.2投訴和召回
簡要描述處理投訴和召回的程序。
9 自檢
簡要描述自檢系統(tǒng)，重點說明計劃檢查中的區(qū)域選擇標準，自檢的實施和整改情況。
GMP審計
原料藥供應商GMP審計，就是將原料藥供應商納入本制藥公司生產(chǎn)質量管理的范疇，作為本公司質量管理體系的一個延伸，將其作為一個子系統(tǒng)來進行有效監(jiān)督管理，從而確保其供應的原料藥質量以及生產(chǎn)過程的GMP符合性，并通過對供應商的質量體系進行審計評估，確認該原料藥供應商的可靠性，以及整個生產(chǎn)過程和質量管理是否正常、是否具備穩(wěn)定地供應符合質量要求的原料藥的能力。
FDA以及EDQM進行現(xiàn)場檢查的時候，都涵蓋GMP六大體系：質量管理系統(tǒng)（Quality Management System）、設備設施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生產(chǎn)管理（Production）、包裝和標簽系統(tǒng)（Packaging and Labeling）以及實驗室管理（Laboratory Controls）?？蛻鬐MP審計也離不開這六大系統(tǒng)。從早幾年客戶檢查的情況來看，我國原料藥生產(chǎn)廠商在這六大體系中普遍存在以下問題：
一是設備設施。藥品生產(chǎn)的質量管理涉及硬件和軟件。設備設施就屬于硬件的一部分。一個原料藥生產(chǎn)廠商如果擁有良好的、先進的設備設施，無疑會對GMP的符合性保證和產(chǎn)品的質量提高具有很大的作用。但我們國家一些廠商對硬件的重視程度不夠，為了節(jié)約投入和成本，使用的設備和設施相對落后，而且后期的維護保養(yǎng)不到位。從大的方面講，存在設備設計能力不符合實際生產(chǎn)能力要求、設備內表面直接接觸藥品的材質不符合要求等問題；從小的方面講，存在設備現(xiàn)場管理不到位，生產(chǎn)后清場不徹底以及清洗不完全等問題。
有的原料藥生產(chǎn)由于工藝控制和質量保證的要求，需要配備注射用水和純化水系統(tǒng)。有的廠商為了節(jié)約這些輔助設施的投入成本，使用了不符合要求的管道材質，用一些資質不夠的小安裝隊伍來安裝水系統(tǒng)，管道與管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系統(tǒng)循環(huán)管路上不使用衛(wèi)生級隔膜閥，整個水循環(huán)回路存在死角等問題。而有些原料藥的某些生產(chǎn)步驟（如精烘包）需要在潔凈室內完成，往往存在潔凈區(qū)壓差和溫濕度控制不在合格范圍內等等。
二是物料管理。生產(chǎn)的過程簡單講就是把幾種物料經(jīng)過一定的工藝變成所需要的產(chǎn)品的一個過程，因此物料管理在整個GMP系統(tǒng)中占有很重要的位置。不少廠商存在對物料供應商管理和控制沒有納入自己的質量體系中，導致原料的質量失控，比如沒有對關鍵物料供應商進行審計和評估。出現(xiàn)了物料到廠后入庫驗收和臺賬管理不清晰，取樣方法不當造成交叉污染，物料堆放不規(guī)范，倉庫沒有溫濕度控制措施以及車間物料使用記錄不詳細等諸多問題，往往導致出現(xiàn)偏差時無法追溯調查。
三是生產(chǎn)管理。藥品首先是通過已定的工藝生產(chǎn)出來的，整個生產(chǎn)過程只有通過批生產(chǎn)記錄（BPR）才能體現(xiàn)出來。很多原料藥生產(chǎn)企業(yè)首先對生產(chǎn)工藝沒有進行良好的驗證，沒有足夠的證據(jù)證明目前的工藝能否持續(xù)生產(chǎn)出符合規(guī)定質量的產(chǎn)品；其次，還存在驗證后的穩(wěn)定性研究執(zhí)行不充分，員工在填寫批記錄時填寫不及時或超前記錄和事后修改，有的企業(yè)生產(chǎn)后設備清洗和生產(chǎn)場所清場沒有按SOP執(zhí)行以及執(zhí)行不徹底等問題。
四是質量管理系統(tǒng)。質量管理系統(tǒng)貫穿于整個生產(chǎn)過程，從物料采購、生產(chǎn)控制、質量檢驗到藥品銷售無不與GMP息息相關。國內廠商普遍存在人員配備不充分、人員職責沒有確定、員工培訓不到位（特別是換崗后的培訓往往疏忽了）、設備設施沒有經(jīng)過確認、工藝沒有經(jīng)過充分驗證、變更和偏差沒有實實在在地根據(jù)SOP的規(guī)定執(zhí)行、年度產(chǎn)品質量審計不夠全面等普遍性問題。
由于我國原料藥生產(chǎn)商在GMP管理上目前還存在一定的問題，與國際上特別是美國和歐盟一些國家存在不小的差距，我們更應該抓住機會，多與先進的國外企業(yè)交流，不斷改進。而接受客戶審計，也正是很好的一個學習途徑。
GMP凈化工程公司從審計師的角度出發(fā)，分析了在審計中遇到的種種問題，總結出了9條應對客戶審計的準則。
這9條準則分別是：
1 開誠布公的態(tài)度；
2 優(yōu)化的審計安排；
3 清理廠房；
4 自檢；
5 成立審計小組并進行培訓；
6 審計中的行為表現(xiàn)；
7 文件系統(tǒng)的準備；
8 主文件；
9 QA/QC主題。
準則1，開誠布公的態(tài)度。
首先我們要清楚，客戶審計并不是監(jiān)管部門的檢查，客戶審計的目的最終是為了改善供應商的GMP系統(tǒng)。在審計中發(fā)現(xiàn)的差距或缺陷并不是客戶中止合作的標準，而是為了幫助供應商找出不足之處。只要能對這些差距和缺陷加以改進，并不會影響客戶同供應商的合作。
在這里要強調一點：一定不要試圖隱瞞缺陷。俗話說1個謊言需要100個謊言來遮掩，那這100個謊言需要多少謊言來掩蓋呢？一名經(jīng)驗豐富的審計師能輕易地識破供應商的謊言。所以供應商一定要抱著開誠布公的態(tài)度。有問題不要緊，只要能在規(guī)定的時限內加以改進，客戶是可以接受的。
準則2，優(yōu)化的審計安排。
供應商應該盡量爭取安排審計日程。我們可以事先與審計師溝通，看是否能由供應商安排審計日程。雖然大部分審計師會堅持按照自己的日程進行審計，而有的審計師則不介意按照供應商的日程進行審計。這樣的好處是供應商可以在一定程度上控制審計的進度。
審計通常是從公司簡介開始的。公司簡介的目的是為了讓審計師對公司的生產(chǎn)和質量管理系統(tǒng)有一個大概的印象，內容不需要涉及太多的商業(yè)信息，時間通常應該控制在15～30分鐘之內比較合適。
一份準備充分的公司簡介中至少應包含以下的內容：
1．公司概況，簡單說明公司的地理位置、占地面積和廠房布局；各個部門的員工人數(shù)以及在該廠房中生產(chǎn)多少不同的產(chǎn)品。
2．公司組織結構圖，目的是顯示質量管理部門是否獨立于生產(chǎn)。也可以通過組織結構圖，向審計師介紹參加審計的人員。
3．質量保證體系，簡單介紹公司施行哪些質量保證體系，例如ISO、GMP，以及獲得的證書。
4．文件系統(tǒng)，說明公司采用何種文件架構，例如ISO9001的3層金字塔的文件架構。同時也要說明文件的編碼系統(tǒng)，以及文件的基本結構和格式。
5．對生產(chǎn)的介紹，簡要說明相關產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)工藝和GMP的起始點。
現(xiàn)場審計完成后，不論審計日程安排有多緊張，供應商都要堅持召開總結會議?？偨Y會議的目的有兩個：第一是對可能的誤解進行澄清，以避免無謂的麻煩；第二是可以盡早知道審計中發(fā)現(xiàn)的重大缺陷，從而盡早布置整改措施。通?？蛻魰试S供應商用1個月的時間改正缺陷。越早知道缺陷，就可以越早進行整改，也可以為自己爭取更多的時間。
準則3，清理廠房。
在審計開始前兩個月，供應商應該組織專門的檢查小組對廠房進行定期的內部巡查，將內部巡查中發(fā)現(xiàn)的問題整理形成一個”GMP清理清單”，制定出一份具體的清理計劃。在制定清理計劃后，需要指定生產(chǎn)部人員按照計劃系統(tǒng)地進行清理工作。我們建議將生產(chǎn)區(qū)劃分為幾個區(qū)域，每個區(qū)域指定專人負責清理。
準則4，自檢。
在正式審計前1個月，供應商應組織自檢小組進行GMP自檢。自檢的目的有2個：第一是為了讓員工做好迎接審計的準備，讓員工從思想上和工作中都做好準備；第二是要找出可能存在的差距。一般來說，大部分的缺陷都能在1個月的時間內整改完成。
準則5，成立審計小組并進行培訓
為了更好地應對審計，應該成立專門的審計小組，人員通常應包括生產(chǎn)經(jīng)理、質量經(jīng)理、QA和QC人員，以及相關有資質的人員。特別需要注意的是，要事先確定”發(fā)言人”，即事先確定好在什么場合由什么人介紹情況、回答問題。例如生產(chǎn)經(jīng)理或車間主任負責介紹生產(chǎn)工藝，回答相關問題；QC經(jīng)理負責介紹實驗室情況；QA經(jīng)理介紹質量保證體系。一定要避免出現(xiàn)七嘴八舌，你說一句我說一句的情況。另外，任命一名協(xié)調員，負責各部門之間的協(xié)調也是必要的。
對于審計小組成員，以及審計中可能涉及的人員，例如QC的分析員、負責驗證和確認的人員，都應進行培訓。培訓內容要包括”審計中的行為表現(xiàn)”。
準則6，審計中的行為表現(xiàn)。
在審計中有一些規(guī)則是需要遵循的，什么該做，什么不該做，都需要事先對審計小組進行說明。
第一，只安排與審計相關的人員參加審計。有的企業(yè)覺得客戶審計是一次學習的機會，所以安排很多人員參加客戶審計。需要強調的是客戶審計并不是培訓，而是對企業(yè)的質量管理系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)進行檢查。過多非相關人員的參與可能會對審計造成不良影響。
第二，不要講的過多。介紹情況應盡量使用簡潔清晰的表述；而對于審計師的問題則要直接作答，一定不要展開到其他問題。如果講的過多，很可能一個問題還沒有回答完，又牽扯出新的問題。
第三不要展示過多。這并不是慫恿供應商刻意隱瞞問題，而是說只需要提供審計師要求的文件。例如審計師要求查看過程控制的SOP，則不需要額外提供過程控制的檢驗結果。當然也可以事先準備好相關的文件，如果審計師要求，則可以馬上提供。
第四，一定不要在審計師背后竊竊私語，即使審計師是外國人，也可能聽得懂中文。就算聽不懂，審計師也會認為供應商在計劃隱瞞缺陷。
第五，雖然可以跟審計師討論，但一定要知道一個尺度，知道該在什么時候停止討論。否則討論很可能變成爭論。這對審計的雙方都不利。
第六，我們建議企業(yè)要清楚地表示出你很感謝審計師提出的意見，你們將這些意見當作對企業(yè)的幫助和咨詢服務。這說明你們很好地理解了審計師的意思和GMP的理念。
準則7，文件系統(tǒng)的準備。
供應商應該事先準備好審計師可能檢查的文件，例如生產(chǎn)文件、驗證文件及技術文件，以保證在需要的時候，能很快的提供。但是，也沒有必要把這些文件放在會議室，可以先放在會議室的隔壁房間。我們在多次審計中，都碰到過這樣的情況：供應商往往要花費很長的時間才能提供審計師要求的文件，這在一定程度上會給審計師留下不好的影響。
為了便于審計師很快的對文件系統(tǒng)有一個初步的了解，供應商還應該準備一份文件目錄的總覽，并確保列入了所有的文件，并且收錄的信息，例如文件編碼、版本號、生效日期等都是正確的。
供應商還需要檢查文件內容，特別是SOP的內容，要確保SOP中描寫的是實際情況，而不是理論的東西。即文件描述與現(xiàn)場情況是一致的。
最后，要確保文件的各個方面，例如文件布局、文件編號，以及簽名和日期等都是正確的。
準則8，主文件。
在GMP的文件系統(tǒng)中有些文件是特別重要的，幾乎所有的審計師都會檢查這些文件，我們將之稱為”主文件”。我們要確保這些主文件是存在的，并且是準確的。這些主文件包括：驗證主計劃、衛(wèi)生主計劃、現(xiàn)場主文件、對生產(chǎn)工藝的風險評估，以及生產(chǎn)工藝規(guī)程。某些情況下，制備一套英文版的主文件有利于審計的進行。
準則9，QA/QC主題。
重要的QA/QC主題包括：培訓SOP和培訓計劃、GMP自檢的SOP、供應商資質審計的SOP、變更控制SOP、超標檢驗結果(Out Of Specification, OOS)及偏差SOP、產(chǎn)品質量回顧（歐洲術語，在美國則稱為”年度產(chǎn)品回顧”）、批記錄的審查、客戶投訴及產(chǎn)品召回、再加工和返工、穩(wěn)定性考察以及雜質檔案等等。我們要確保已經(jīng)為這些重要的QA/QC主題制定了相應的SOP，并且在SOP中進行了詳細的描寫。
